![衛福部核可之細胞治療執行單位 [持續更新]](https://biomaptw.com/media/k2/items/cache/753a82091bdf93df272697e1f26229c2_XL.jpg)
艾蜜莉：世界上第一個接受CAR-T細胞治療的小病人
2010年5月美國五歲大的艾蜜莉(Emily Whitehead)被診斷為急性淋巴性白血病，標準治療是長達26個月的化療，然而艾蜜莉在第16個月化療療程中復發。一般而言，化療中復發的病人成功率則遠低於三成。骨髓移植是最後的希望，艾蜜莉再次接受強力化療，血癌再度緩解，但就在移植預定日的前兩周艾蜜莉又復發了。隨著癌細胞對化療越來越有抗藥性，也代表治療成功的機會又更渺茫了。
就在這時候美國賓州大學正在進行T細胞治療血癌的臨床試驗，因此艾蜜莉成為世界上第一個接受嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T cells)治療的小病人。治療過程包括了收集她的T細胞、基因改造讓T細胞認出血癌細胞、回輸入艾蜜莉的體內。因為CAR-T細胞殺死血癌細胞並釋放出高量的細胞激素，艾蜜莉有發燒、血壓降低與呼吸急促的症狀，病況變得很嚴重，在加護病房內，插管治療了好幾個星期，一度醫師們覺得她只有千分之一存活的機會。當他正在病床上和病魔纏鬥的時候，醫療團隊日夜不斷地照顧她，另外還有幾千個親朋好友、陌生人透過臉書給她加油打氣。
從加護病房轉出的幾個星期後，賓州大學醫療團隊宣布在她的體內找不到癌細胞，CAR-T細胞治療成功！至今艾蜜莉已經血癌緩解八年了。她的故事在The New York Times、Forbes、Parents等報章雜誌刊登而變得家喻戶曉，並且成立艾蜜莉基金會接受捐款，以幫助更多的人接受免疫治療。
2017年8月美國FDA通過世界第一個「CAR-T細胞」藥物
因為CAR-T臨床試驗的成功，《科學》雜誌視CAR-T為2013年科學上最大的突破。多位專家也指出免疫治療將會是繼開刀、化療、電療、標靶藥物之後，第五種重要的治療腫瘤的方法。美國歐巴馬總統回應此科學上的重大突破，在2015年對美國人民的宣告中，把CAR-T技術納入精準醫學的重要一環，並在白宮召見艾蜜莉與賓州大學醫療團隊。隨後賓州大學和諾華大藥廠合作，在2017年8月首度獲得FDA核准通過「CAR-T細胞」藥物，這代表一個劃時代的癌症治療的開始(圖一)。
圖一、癌症治療的里程碑
CAR-T細胞的治療流程
CAR-T細胞的治療流程如圖三所示，首先監控病人有無復發，如果復發，先判斷是否符合收案的標準，確定收案後，大約在一個月前病人須接受血球分離術，將病人的單核球收集到血袋中，送到實驗室製造CAR-T細胞，製造CAR-T細胞大約需要十天，回輸CAR-T細胞前一週病人須接受化療，暫時降低病人的免疫功能，再將CAR-T細胞回輸至病人體內，回輸之後的前兩週有可能會有細胞激素釋放症候群或神經毒性，上述的併發症大多數都會在第二週會改善，再來就定期觀察評估病人CAR-T細胞治療是否有效。
圖二、CAR-T細胞的治療流程
CAR-T細胞治療急性淋巴性白血病的臨床試驗
2014年賓州大學發表30個復發難治的急性淋巴性白血病病人，其中15個病人在輸注CAR-T細胞之前曾經接受過血液幹細胞移植，在注射自體CAR-T細胞後，27個病人（90%）達到完全緩解，半年後仍有73%無復發。這個結果顯示CAR-T細胞治療突破了以往化療和血液幹細胞移植治療的困境。
- 細胞激素釋放症候群
CAR-T細胞治療後可能會發生所謂的細胞激素釋放症候群（cytokine release syndrome），這是因為病人體內的CAR-T細胞和血癌細胞結合，會引發Ｔ細胞的活化並釋出細胞激素，造成如高燒、低血壓、腎衰竭、白血球低下、凝血功能異常、呼吸衰竭等症狀，上述30個病人的報告中，22個病人有輕度或中度細胞激素釋放症候群，8個病人有重度細胞激素釋放症候群，需要住加護病房。而這些病人中，9個病人使用抗體藥物tocilizumab(這個藥物台灣的醫學中心都有)後，一到三天病情迅速好轉，不再需要使用升壓劑，而6個病人曾使用類固醇，這些病人臨床症狀和異常血液檢驗，最後都恢復正常。
- 腦病變
上述30個病人的報告中，13個病人在發高燒期間出現腦病變，有失語症、精神混亂、譫妄、幻覺等症狀。6個病人有延遲性腦病變。症狀維持大約2-3天，不須特殊的治療，之後在2-3天內會慢慢消失，大多數的病人無長期的神經併發症。
- Ｂ細胞再生障礙（B-cell aplasia）
因為CAR-T細胞除了會殺血癌細胞外，也會清除正常的B細胞，所以有些病人會產生Ｂ細胞再生障礙，這種病人需要長期輸注免疫球蛋白維持血液IgG大於500mg/dl。
FDA首度通過的「活的藥物」
美國FDA於2017年8月30日宣布通過諾華藥廠生產的藥物Kymriah，它是世界上第一個CAR-T細胞治療藥物，最早從賓州大學Carl H. June醫療團隊所發展出來的細胞治療，針對小於25歲的頑固型或復發兩次以上的B細胞急性淋巴性白血病，售價高達475,000美元，折合台幣約一千四百萬。隨後FDA又延伸Kymriah藥物的適應症，核准它治療復發難治瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)。隨後FDA又批准第二個吉利德藥廠推出的CAR-T細胞藥物Yescarta，核准的治療也是復發難治瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL) 和原發性縱隔 B 細胞淋巴瘤（PMBCL）的患者，要價373,000 美元。雖然價格較諾華藥廠的 Kymriah來得低，但仍相當昂貴。
美國血液病學會已將上述兩種藥物納入常規治療，治療指引建議CAR-T細胞治療是復發難治CD19陽性的急性淋巴性白血病和惡性淋巴瘤的最佳治療。但必須注意的是，這兩種細胞藥物對於CD19陰性的血液惡性疾病例如T細胞急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等是沒有治療效果的。
CAR-T細胞治療固態腫瘤：治療反應不佳
把CAR-T的CD19的單鏈抗體換成可以辨認固態腫瘤抗原的單鏈抗體，臨床前實驗顯示CAR-T細胞也可以毒殺固態腫瘤，因此歐美國家也展開各式各樣的固態腫瘤CAR-T細胞的臨床試驗，如EGFR、EGFRv3、HER2、mesothelin、IL13Rα2、CEA、GD2、CD133、GPC3等不同的腫瘤抗原來治療神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、乳癌、肉瘤、胰臟癌、神經母細胞瘤、骨肉瘤、肝癌等疾病。但目前臨床試驗結果顯示CAR-T細胞對固態腫瘤的治療反應不佳，大部分病人沒有治療效果，只有一些GD2-CAR-T細胞治療神經母細胞瘤的病人可達到完全緩解，此外還有IL13Rα2-CAR-T細胞治療腦瘤可達到完全緩解的個案報告。
世界CAR-T細胞治療方興未艾
2010年只有美國Fred Hutch, Memorial Sloan Kettering, and U Penn三個醫學中心各進行一個CAR-T臨床試驗，之後案例數以指數增加的方式成長，到了2017年登記在ClinicalTrials.gov網站的CAR-T臨床試驗案大約有150個案件，之後仍然持續以每年50%的速度遞增中，2020年初登記有案正在進行的CAR-T臨床試驗案數高達637個案件。CAR-T細胞臨床試驗佔全世界所有的細胞治療(包括CAR-T細胞、T細胞、NK細胞、DC細胞、幹細胞等等)將近一半的案件，由此可見，CAR-T研發和產業的熱度甚為可觀。
