目前主要開發的DDS材料包含：脂質（lipids）、無機奈米顆粒（inorganic nanoparticles）、工程微粒（engineered microparticles）、水膠（hydrogels）、生物性大分子（biomacromolecules）、聚合物（polymers）和活性／滅活性微生物（live/deactivated microorganisms）。

一、RNA藥品的給藥方式

RNA藥品的給藥方式可以分成3大類，包含：包覆型（encapsulated）、共軛結合型（conjugated），和直接以裸露RNA（naked RNA）給藥的方法；其中，包覆型又可以分為以病毒載體（viral vectors）包覆和以非病毒載體（non-viral vectors）包覆2種。

二、RNA藥品蓬勃發展驅動相關DDS市場增長

近年來，核酸藥品的核准不斷增加。以RNAi藥品為例，patisiran是2018年第一個獲得核准的藥品，第二個藥品givosiran於2019年獲得核准，lumasiran於2020年11月獲得核准，另外還有7個RNAi藥品：vutrisiran、nedosiran、inclisiran、fitusiran、teprasiran、cosdosiran和tivanisiran已進入臨床3期試驗階段，預計2025年也將獲得核准。根據BCC Research資料，開發中的RNA藥品，從2017年381件增加到2022年5月的852件，而臨床試驗也從2020年的104個試驗增加到2021年的197個。核酸藥品的蓬勃發展帶動了對於RNA DDS的需求，也推動了RNA DDS的市場。

三、包覆型RNA藥品DDS中的病毒載體以腺相關病毒為主流

包覆型RNA藥品DDS中，病毒載體可以輕鬆的進入細胞、標靶困難靶點或度特異性的目標細胞，是傳遞RNA藥品有用而且強大的工具。但是病毒載體也存在著許多缺點，如：可能引起免疫反應、病毒誘導的免疫原性、可能將外來序列嵌入非目標基因、負載大小限制、無法再給藥（re-dose）、放大過程中涉及複雜及昂貴的載體生產。根據BCC Research資料，目前應用於基因治療的病毒載體已有5種：反轉錄病毒（Retroviruses, RV）、腺病毒（Adenoviruses, AV）、腺相關病毒（Adeno-Associated Viruses, AAV）、慢病毒（Lentiviruses, LV）和單純皰疹病毒（Herpes Simplex Viruses, HSV）。

四、包覆型RNA藥品DDS中的非病毒載體以脂質為主流

包覆型RNA藥品DDS的非病毒系統，可依其材料分為3種主要類型：脂質（lipid-based）、聚合物（polymer based）和其他（如：無機材料、混合的材料）。脂質與LNP是常見的DDS，如：FDA核准用於肝臟siRNA遞送（藥品patisiran的LNP）和mRNA疫苗（BNT162b2/ Pfizer-BioNTech和mRNA-1273/ Moderna COVID-19疫苗的LNP）遞送的LNP。FDA核准的LNP結構包含4種基本組成成分：膽固醇（cholesterol）、輔助脂質（helper lipid）如二硬脂酸基磷脂醯膽鹼（Distearoylphosphatidylcholine, DSPC）、PEG-脂質（poly (ethylene glycol) (PEG) -lipid），和陽離子（cationic）／可解離脂質（ionizable lipid）。

五、共軛結合型DDS因其結構簡單易製造使市場快速增長

共軛結合型DDS的開發歷史始於1968年時，以發現去唾液酸糖蛋白受體（Asialoglycoprotein Receptors, ASGPR，又名hepatic binding protein或Ashwell–Morell receptor）為開端。GalNAc可與位於肝細胞竇（sinusoidal surface of the hepatocyte）表面的ASGPR結合。RNA治療公司Alnylam Pharmaceuticals首先開發出將修飾過後的siRNA分子與GalNAc中糖的結構部分結合，形成GalNAc-siRNA複合體，再藉由GalNAc與ASGPR結合特性以標靶肝細胞。

六、結語

過去10年，由臨床前和臨床數據可看出核酸療法治療疾病的潛力，因應COVID-19疫情而快速發展上市mRNA疫苗更是推動了該領域的進展。DDS的發展使核酸藥品在細胞中特定的位置發揮功效，推進了核酸療法的成功。

觀察目前FDA核准或獲EUA的3種RNA DDS，可以歸納出6個共同特點，滿足這些特點可能成為核准遞送載體的標準。這6個特點包括：（1）使用可生物降解、可量產的化學物質合成DDS、（2）DDS的化學結構需簡單，能大量生產以滿足臨床需求、（3）DDS必須具備可接受的標靶與脫靶遞送比率、（4）DDS攜帶RNA遞送系統攜帶RNA達到療效所需劑量應遠低於產生毒性的劑量、（5）藥品活性應在多批次間保持一致，即使在運輸之後也是如此、（6）在多數臨床情境下，為保持生物效應或劑量效應，需要重複給予RNA藥品，因此DDS應滿足重複給藥的需求。廠商在相關RNA藥品治療開發時可參考上述特點，提高RNA DDS開發的成功率。

資料來源: 經濟部技術處