這些細胞產品可以被稱為CBMPs (Cell-based Medicinal Products)、ATPs (Advanced Therapy Products)或CTG (Cell, gene, and tissue-engineered product)，其在製程中常會使用到許多的輔助性材料(Ancillary materials, AMs )，根據相關規範或法令，這些輔助性材料的生製造過程、安全性及效能是有必要進行品質管理的，畢竟這關乎到病人最基本的安全性，尤其是使用單位，針對每一種輔助性材料都必須有一套內部的品管計劃及風險評估方法，來確保所使用每個批次的AMs都能符合規範、適用條件及安全性的要求，尤其在臨床試驗的後期階段更是必須注意個環節。

在品管上大致必須考量的因素包含內容物來源(source)、純度(purity)、安全性(safety)、適用性(suitability)及鑑別(identity)，首先我們要確認使用此輔助性材料所製造出的產品預計將應用在哪一個臨床階段，是要用在臨床前、臨床一期、二期、三期或四期，大部分各國法規對於AM的合規性的要求會隨著臨床試驗的推進而增加，通常法規單位在審查臨床三期或四期的階段時，是不接受使用research use only等級的AM，通常只會接受符合cGMP規範生產的產品。細胞治療產品的審查單位通常在早期開發和臨床試驗階段較著重於安全性，而後期臨床和商業化階段業會很重視產品的一致性。

為了確保及延續從臨床前研究到臨床試驗成效的一致性，最好能在產品的開發初期就能選用可最合適的AM，且越早越好，若該AM也符合GMP或ISO等級，那麼後續在使用上其安全性及合規性就相對較有保障，審查單位也較不會有意見。一旦確定了AM，使用單位就應與供應商合作，進行風險的評估，首先明確定義AM在臨床製造過程中的使用方式將有助於進一步確定AM的風險等級。例如，在離最終細胞產物的較遠的上游製程中使用的AM，例如用於細胞擴增的細胞培養基，其將進一步被移除及清洗，其對於最終細胞產物的風險可能比在輸注前所使用洗滌細胞的緩衝液要小。

AM的風險評估也可以藉由標準的風險評估工具，例如失效模式與影響分析(Failure mode and effects analysis，FMEA)，又稱為失效模式與後果分析、失效模式與效應分析、故障模式與後果分析或故障模式與效應分析等，是一種操作規程，旨在對系統範圍內潛在的失效模式加以分析，以便按照嚴重程度加以分類，或者確定失效對於該系統的影響。再風險評估中，紮實的品管規劃更是必需被建立起來，其中也需包含須詳列如何降低使用該AM的風險(risk mitigation)。舉一個簡單的例子，當若AM供應商發生缺貨或斷貨的狀況該如應對，存貨數量是否足夠降低斷貨的風險? 是否能有取代品可以利用? 與供應商或代理商討論如何能有穩定的供貨方案也是非常重要的，但還是需要在面臨在供貨不穩定的狀況下將損失風險降到最低，這必須有賴使用者做好AM的風險評估。使用單位必須了解到細胞產品的監管機構通常會要求使用單位證明如何降低用於製造細胞產品的材料的風險，目前國際藥品法規協會(ICH, ICH, International Conference on Harmonization)和美國藥典(USP, United States Pharmacopeia)為有效的評估AMs也提供了有用的且被公認的檢驗架構，其可應用於AMs的風險評估和資格計劃。

美國藥典USP<1043>Ancillary materials for cell, gene, and tissue-engineered products主要內容就是針對輔助性材料的定義、品管、風險評估、殘留物分析及移除、成分效果分析等部分作說明，提供了製定適當的輔助材料鑑定計劃的指南。USP <1043>也提供了一個框架，用於根據風險將AM分為四個不同的層。對於Tier 1的AM（低風險，高質量），製造商可能需要能提交DMF及分析證書（CoAs），評估從最終產品中移除以及批次的影響、批次之間的差異性和進行穩定性研究。對於Tier 4中的AM（高風險，並非遵循cGMP的規範），製造商需要執行上面列出的所有活動，以及更廣泛的資格認證來驗證其安全性。

AM的品管計劃的建構可以透過使用單位過去在研發過程或臨床前試驗中實際所得到的實驗數據來進行評估，例如AM在不同生產批次之間的穩定性(lot-to-lot variability)及其可能在最終產物中的殘留量。另外，也可以使用由AM供應商所提供的資料，大部分的AM製造商都會提供CoA (Certificate of Analysis)或CoC (Certificate of Conformance)來確保AM產品有達到預期的品質及不同批號之間效果的一致性，也會列出一些針對此AM所進行的測試。例如，以培養基來說，若該培養基廠商聲稱專門為T cell的生長所設計，一般廠商在上架販售前都會自行進行內部測試，用同樣的條件測試T cell是否能順利成更培養並達到預期的實驗結果，這些測試通常會在CoA報告中說明，以會提到無菌測試是否通過…等等資訊，每個廠商針對類似功能的AM所作的CoA內容及樣式不太相同。當然，除了參考廠商所提供的資料外，使用單位也必需建立自己的最低驗收標準(條件)，每批進貨後都必須進行抽驗進行測試，看是否能符合預期的效果。然而，有些輔助性材料可能不容易建立測試方法，例如血清類的產品，因為血清內含有的成分很多且每個批次之間的差異可能較大，得到的實驗結果可能較容易產生差異。另外，若是AM是含有動物性來源的成分，則可能需要請廠商提供CoO (Certificate of Origin)來聲明該動物性來源的產地為何，以避免使用到有法定疾病疫區的動物性來源。

另外，除了可以請供應商提供上述的品質文件資料之外，還可以請供應商提供其AM在製造時該工廠所使用的品質管理系統的證明(證書)文件、請供應商填寫使用者針對產品的品管問卷、是否有DMF、MF資料，若更嚴謹的方式便是直接到供應商的生產工廠進行實地審查，但一般真的進行前往實地審查的方式還是較少，但供應商一般都應該必須能夠提供所使用的品管系統證明文件。也就是說供應商雖然聲稱產品的生產都是遵循GMP或ISO13485，但使用者要最好還是請供應商提供證明文件，去證明廠內所使用的品管系統是遵循ISO或是GMP的規範，一般ISO13485的認證都會有第三方公認的稽查單位進行實地工廠的審查或品管文件的稽核，通過後會核發給該工廠證書資料，須注意ISO認證都是有時效性的，必須特別注意證書上的有效期限，但GMP在美國境內是強制性的法條，沒有第三方可代表美國政府(FDA)去證明你的工廠是否符合GMP，通常規模較大的AM使用單位會派孰悉GMP規範的品管同仁前往供應商的生產廠進行品質文件的稽查。

除了AM本身的品質之外，與供應商或代理商建立起良好的關係也是很重要，供應商是否能夠即時的提供產品相關的諮詢，是否能有提供穩定的供貨方案，這些都必須考量，必竟供應商本身最清楚產品的狀況，有時候供應商可能會為了合規性而調整AM內容物成分，當有這些狀況發生都必需要求供應商必須在更換前第一時間通知，讓使用單位能有應變的時間及方案。總而言之，AM的使用者必須對最終的細胞治療產品的品質負起完全的責任，也因此必須去確保細胞治療產品在生產過程中的安全性、有效性及相關法規的合規性。

延伸閱讀:

輔助性材料(AMs)及其供應商之選擇

從研發到臨床，你應該了解的GMP(上) 

參考資料: cytotherapy, 2016; 18: 1-12