GMP代表“Good Manufacturing Practice(良好生產規範)”，藥品的GMP是由所有醫療管理機構出版的一套規章，規則和準則。這些醫療管理機構的例子包括：美國食品和藥物管理局(FDA)、世界衛生組織(WHO)、歐盟(EUDRALEX)、英國醫藥與醫療保健管理局(MHRA)。簡單來說GMP法規提供了一個確保產品和服務一致，受控的系統。良好的法規要求/指導方針有助於廠商為客戶提供最好和最安全的服務和產品。這些GMP指導方針包括產品生命週期和製造過程的所有方面，從產品開發和原材料選擇到最終生產過程、測試、存儲和裝運。GMP也被稱為“cGMP”。 “c”是current的縮寫，代表過程和技術必須保持最新並符合最新規定。 簡單來說，遵循cGMP的法規，這有助於產品在生產過程中大幅度地減少甚至消除污染、事故和錯誤的風險。

GMP的想法是如何開始的？
 

GMP源起於國外，主要是因為重大的藥物災難所催生，雖然醫藥的發展及發明為人類的疾病帶來新解藥，但在藥物的不良反應方面也付出了慘痛的代價。1937年在美國田納西州有位藥劑師配製了磺胺酏劑，結果引起300多人急性腎功能衰竭，107人死亡，主要原因是用於甜味劑的乙二醇在體內氧化為草酸而導致中毒，因此令人震驚的案例，美國於1938年成立食品，藥品和化妝品（FD＆C）法案，隨後編寫GMP規則和條例以保護公眾用藥的健康。

用於培養細胞所使用的medium或添加劑等相關產品是否需要符合cGMP呢? 尤其該細胞產品若後續要用在細胞治療的應用。在1993年的聯邦公報(FR)所發布的“Application of Current Statutory Authority to Human Somatic Cell Therapy Products and Gene Therapy Products”中，美國FDA首次提到 輔助性材料 (Ancillary Materials, AM)這個名詞，因此AM的使用開始被規範在細胞、組織及基因治療的產品中(CTG products)。在此我們要在了解什麼是輔助性材料，輔助材料指的是在產品的製造過程中，會與細胞或組織直接接觸的材料，但不打算成為最終產品成分的一部分，但會有殘留在最終產品的可能性，在細胞治療或基因治療的生產過程中，較常見的輔助性材料包含，抗凝血劑、緩衝液、細胞培養基、冷凍保護劑、細胞激素、抗體、微珠、蛋白酵素、人或牛血清、拋棄式液袋、液體運輸管線、細胞培養容器、塑膠吸管、離心管、針筒等級細胞分離系統等等。

那Ancillary material (AM)的重要性為何?

簡單來說，因為AM會直接與最終產品接觸，因此這些輔助性材料的特性及品質則顯得格外重要，可以從幾個層面了解，1. 對產品造成的安全性及有效性影響，包含意料之外的效果、供應商的穩定性及批次之間的穩定性 2. 移除及殘留的測試，盡可能廣泛的去偵測，以降低殘留的AM對產品品質的影響，但有些AM因為保存期限短，降解速度快，因此也不利於殘留的檢測。AM的品質也會影響細胞，基因或組織工程產品的穩定性，安全性，效力和純度。例如，AM發揮其作用的機制可能是未知的，並且AM的正常變化對治療產品的質量和安全性的影響可能不被理解。或者，人類或動物來源的AM可能表現出傳染病傳播風險。另外，有一些AMs在在人體中可能引起免疫反應。若在產品製造過程中沒有充分去除的具有毒性的AM，則會將使患者暴露於有毒物質並可能損害治療的有效性，為盡量減少這些風險，只要有可能，就必須實施嚴格的材料鑑定和審慎控管製造過程。

那麼美國FDA是如何監管這些輔助性材料呢? 
美國的公共衛生服務法(Public Health Service Act, PHSA)在第351及361章節中為FDA針對銷售傳統生物製劑、人類細胞、組織和以細胞及組織為主的產品(HCT/Ps)建立了有法源依據的相關規範；其中也提及包含生產過程中所使用到的試劑、容器或相關的控制組件都須符合cGMP的規範，cGMP相關的規範則可以參閱CFR美國聯邦規章，其中第21篇(Title 21)則專屬於食品與藥品的規範部分，在第21篇中共有1499 Parts，其中Part 210及211清楚闡述了cGMP的規範；另外，21 CFR Part 1271.210更針對用於生產Human cells, tissues, and cellular and tissue-based product的供應及試劑有清楚的規範。

CTG products被歸類於藥品的一類，因此絕對不能忽略具有相當權威性的美國藥典(United States Pharmacopeia, USP)，USP是美國食品藥品監督管理局（FDA）和美國麻醉品管制局的管制行為準則，USP也針對所有應用於生產細胞、基因及組織工程等產品的AM有詳細的規範，規範細節均闡述於USP<1043>Ancillary materials for cell, gene, and tissue-engineered products。由此可見，AM在CTG產品中扮演非常重要的角色，在USP<1043>中也把AM依照風險程度分成四個等級，其中值得注意的是若該AM具有註冊FDA Drug Master File (DMF)，則該AM可被歸類於Tier 1，表示該AM具有很高的品質，很適合應用於治療性生物製藥、醫療器材或移植性材料的生產，造成安全性及有效性的風險是最低的。DMF可能大家會比較陌生一點，後面會在做簡單的說明。

台灣對於輔助性材料法規的現況

我們回頭來看一下台灣目前針對細胞治療產品相關的法規的現狀，在2010年台灣食品藥物管理局(TFDA)成立之後，管理細胞治療產品的法規除了遵循原本的醫療法之外，更規定須遵循藥事法，並頒布"藥品查驗登記審查準則"(命令)；另外，在103年9月公告了"人類細胞治療產品臨床試驗申請作業與審查基準"，104年7月再公告"人類細胞治療產品查驗登記基準"，其中在人類細胞治療產品查驗登記基準當中有提到，若要申請查驗登記的人類細胞治療產品，其細胞或組織檢體的採集和製造，須符合優良組織操作規範 (Good Tissue Practice,GTP)，以及藥品優良製造準則之西藥藥品優良製造規範 (PIC/S GMP)。另外，針對製造原料，例如試劑，也就是前提到所謂的輔助性材料，針對其規格也有明確的要求及說明；對於試劑品質的要求，也明文規定"產品製造使用之試劑，應盡可能採用藥典等級或臨床用等級之試劑，若不可行而採用研究用等級試劑時，除提供檢驗成績書(COA)，以評估該試劑是否實施適當的檢驗，必要時可能需要實施額外的測試，以確保該試劑的品質"。 值得一提的，衛生福利部食品藥物管理署在106年7月公布了"細胞及基因治療管理法(草案)，倘若未來該草案正式通過，我認為該專法對於台灣發展細胞及基因治療則會有正面的助益。

相較於美國、日本及歐盟等先進國家，台灣在針對細胞治療相關法令規章的建立速度的確較緩慢，但至少目前看起來速度已慢慢加快，畢竟必須先有完善的法令規章可以依循，也才能帶領學研及產業界更勇於積極投入，相信台灣未來在細胞治療的領域能在世界上嶄露頭角。