6/28知名學術期刊Cell Stem Cell發表了關於免疫癌症治療的最新研究成果，透過嵌合抗原受體(CARs)技術，增強了iPSC-NK cell的抗腫瘤活性。相信大家對CAR-T免疫療法已經不陌生了，目前美國FDA也已有批准的CAR-T療法，主要應用在淋巴癌的治療，但在此技術的應用上目前仍有明顯的侷限，且發現其對實質固態瘤(solid tumor)的治療效果較差，且是屬於自體細胞移植，需要先從病人的血液中收集T細胞，接著再將T細胞進行CAR基因工程，並在需在實驗室大量培養，整個過程非常耗時間，費用高且效率差，需要較漫長的等待時間。

NK cell也是人體內很重要的免疫細胞，細胞活化後可以直接殺死腫瘤細胞以及受病毒感染的細胞，且其毒殺活性不需要透過HLA matching，而活化NK cells的方式主要是透過細胞表面的一些激活受體(activating receptor)，包含屬於NCRs的NKG2D、CD16、FasL和TRAIL (TNF related apoptosis-inducing ligand)以及輔助活化受體，例如LFA-1、CD244(2B4)以及CD137(41BB)。而這樣的特性也讓NK cells有異體移植應用的優勢，也就是說我們可以使用其他人的NK cells來進行治療，不必與特定患者匹配，且不太會產生排斥反應，近年來也有許多臨床試驗使用NK cells進行異體的過繼性免疫細胞療法，也證實了NK cells在異體的應用是安全的，僅有少數的證據顯示可能會副作用發生，例如移植物抗宿主反應(GvHD)和細胞因子釋放綜合症(CRS)。

目前NK cells應用在異體癌症治療的臨床試驗中，其主要細胞的收集來源為周邊血(PB-NK cell)、臍帶血(UCB-KN cell)或是NK的細胞株(NK92)，研究發現以上類型的NK cell對急性骨髓性白血病(AML)是有效的，但在對抗solid tumor上的效果仍不顯著。而使用由iPSC分化而來的NK cell (iPSC-NK cell)來進行治療，且再搭配CARs的技術應用，這是新的細胞來源及應用方式，而這也是此篇研究論文所採用的策略方式，這樣是否能解決上述所提到的一些免疫腫瘤治療的瓶頸?

建立iPSC的技術已逐漸邁向成熟及穩定，且在今年稍早日本才剛啟動了iPSC的細胞治療臨床試驗，以目前的基因工程及細胞培養技術來看，iPSC已經可以在實驗室中被穩定的製造，且也有標準化的方式將iPSC再誘導分化成NK cells (iPSC-NK cells)，並且進行臨床規模需求的量產。

在過去的研究中也發現，將CARs應用在NK cells發現可以強化NK cells對solid tumor的毒殺能力，目前已有許多臨床研究正在進行中，但這些研究中所使用的細胞來源主要是用PB-NK或是NK92 cell line，且所嵌入的抗原受體類型也是專門為 T細胞所設計的，其活化細胞的訊息傳遞路徑對NK cell來說並不是最佳的途徑。另外， NK細胞比T細胞更難進行基因的編輯，相較之下，iPSC則可藉由病毒載體或非病毒的方式進行基因編輯，且iPSC也可以有效率的誘導成NK cell，因此，在研究人員假設若將NK cell specific CARs domain (NK-CAR)應用在iPSC-NK cell是否可以有效的強化iPSC-NK在in-vivo及in-vitro環境下對solid tumor的毒殺能力? 若這樣的架構可以被證實有效，那麼這將會是一個非常有潛力的癌症細胞治療策略，帶有NK-CAR的iPSC-derived自然殺手細胞(NK-CAR-iPSC-NK cells)將可大量被生產出來，變得可以儲存並且可以開發出標準化的”現貨供應”細胞療法。

該研究團隊針對NK的activating receptor設計了9個不同的NK-CARs，另外用一個 T-CAR當實驗對照組，研究結果發現帶有NKG2D, 2B4及CD3ζ Signaling domain的NK-CAR-iPSC-NK cells不僅具有典型的NK cell特性，相較於T-CAR-iPSC-NK cells有更佳的抗腫瘤活性。而在卵巢癌的異種移植的實驗模式中也發現相較於PB-NK cells, iPSC -NK cells或是T-CAR-iPSC-NK cells，NK-CAR-iPSC-NK cells可以顯著的抑制腫瘤生長並延長試驗動物的存活時間。

此研究結果的確令人感到振奮，如同前文所提到的，這樣的策略的確有機會為抗腫瘤免疫療法帶來新的商業化契機，也許在不久的將來，免疫細胞療法會變得更加方便、簡單、即時且有效。由此研究可以看出基因編輯工程對人類醫學科技的進步帶來深遠的影響，不論iPSC或是CARs都是需要用到高端的基因編輯技術，且體外細胞的培養技術也已經有大幅的進步，未來”現成”的免疫抗癌療法將有機會實現。