根據世界衛生組織(World Health Organization, WHO)的最新統計，2020年肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma，簡稱肝癌)是全球第六大癌症，發生人數達90.6萬人，也是癌症死亡的第三位原因，約83.0萬病例，占所有癌症死亡的8.3%。肝癌長年以來名列臺灣十大癌症死因前兩名，根據衛生福利部的統計，每年有超過1.1萬人被診斷出罹患肝癌，因肝癌而死亡的人數則在5,000~7,000人之間。另一方面，美國癌症協會針對肝癌不同階段進行5年存活率分析，以原位癌之存活最高為35%，在癌細胞尚在區域範圍內未擴散時之存活率約12%，若癌細胞已產生全身性的轉移時，存活率僅3%，整體平均5年存活率為20%。顯示現階段可用藥物對肝癌之治療效果仍相當有限，肝癌仍存在很高的未滿足醫療需求。

一、肝癌藥物市場持續成長

隨著醫療科技進步，肝癌治療藥物不斷突破，由早期針對單一靶點設計的標靶藥物持續演進至多種不同標靶設計如VEGFR、MET、AXL等的新一代標靶藥物，可有效抑制腫瘤生長與血管新生，爭取肝癌控制以提升生活品質。隨著越來越多的標靶藥物上市，加上近來免疫療法藥物進入肝癌治療市場，帶動肝癌治療藥物市場持續成長，根據GlobalData資料庫，2021年全球八大主要藥品市場(美國、日本、法國、德國、義大利、西班牙、英國、中國大陸，簡稱8MM國家)之肝癌已上市藥品市場規模為12.6億美元，預估至2027年市場規模將達41.1億美元，2022~2027年之複合年成長率(Compound Annual Growth Rate, CAGR)為21.4%(圖1)。
 

資料來源：GlobalData；DCB產資組ITIS研究團隊(2022/05)
圖1 2019～2027年全球肝癌藥物市場概況
 

二、晚期肝癌治療準則納入免疫療法藥物治療

癌症治療除了以往的化學治療與標靶治療外，免疫治療由免疫調控機制著手，透過增強人體免疫力或強化免疫統對癌細胞的辨識力，針對癌細胞攻擊達到治療效果；臨床上觀察到以免疫藥物搭配標靶治療、化療等提供不同於傳統的治療方式，可提升1~3成以上的治療反應率，同時降低近5成的死亡風險，延長患者有意義的存活期，使得免疫合併療法成為近來癌症治療新趨勢。

近來免疫療法合併標靶藥物治療亦成為晚期肝癌之治療新選擇。根據NCCN於2021年最新公布的肝癌治療準則，針對不可切除(晚期)的肝癌，NCCN更新了用藥指南，將PD-1免疫抑制劑Tecentriq與抗腫瘤血管新生標靶藥物Avastin合併之組合用藥列為第一線用藥首選建議，取代了原來的一線標靶藥物Nexavar或Lenvima之使用，主要是因為相較於Nexavar，Tecentriq＋Avastin組合用藥有較長的存活期(19.2個月vs 13.4個月)與延緩疾病惡化的時間(6.8個月vs 4.3個月)，且可使27%患者之腫瘤顯著縮小，其中有6%腫瘤完全消失。但目前Tecentriq＋Avastin的用藥組合僅適合用於輕度肝硬化(Child-Pugh A)患者，Nexavar則可用於輕到中度肝硬化(Child-Pugh A、B7)患者。

在二線治療部分，為因應Tecentriq＋Avastin組合用藥作為一線用藥首選，則建議使用Nexavar或Lenvima作為上述治療失敗患者的二線用藥；另也建議在傳統標靶藥物Stivarga、Cyramza、Cabometyx外，納入免疫療法藥物如Keytruda、Yervoy或Opdivo合併Yervoy等作為Nexavar一線治療失敗的用藥。其中Opdivo合併Yervoy用藥為PD-1與CTLA免疫檢查點抑制劑之組合用藥，在臨床試驗中確實展現較佳的療效，並以高劑量之Yervoy效果最佳，但此組合用藥亦伴隨較嚴重之免疫副作用包括中重度的肝毒性，同樣以高劑量Yervoy之副作用最為嚴重。另若為高度微衛星不穩定性和/或錯配修復缺陷(dMMR/ MSI-H)之復發性或晚期病患，NCCN則建議使用PD-1免疫檢查點抑制劑Jemperli。
 

註*：為NCCN2021年HCC治療準則之建議
資料來源：NCCN2021年HCC治療準則、Datamonitor；DCB產資組ITIS研究團隊(2022/05)
 

三、組合療法將是未來晚期肝癌藥物主要發展方向

免疫療法正在改變晚期肝癌藥物治療版圖，Tecentriq＋Avastin的組合在新版NCCN治療準則公布後，漸在一線治療取得主導地位，預估未來將從Nexavar和Lenvima手中奪取大量市場占比。雖然2021年美國FDA並未核准免疫療法Opdivo用於肝癌治療，並維持Keytruda於肝癌二線治療，但目前國際間正在進行的晚期肝癌藥物臨床試驗多為含免疫藥物的兩種以上藥物組合，有的合併使用兩種免疫抑制劑，如Imfinzi＋tremelimumab於一線治療，有的合併為免疫抑制劑加標靶用藥組合，如Tecentriq＋Cabometyx與Keytruda＋Lenvima用於一線治療和Imfinzi＋bevacizumab用於二線治療等，除可增加療效外，亦因可降低藥物用量，達到減少副作用，因此可以預期未來晚期肝癌的藥物治療將以二合一組合療法居多。

四、結語

過去肝癌治療因為缺乏有效藥物，當晚期肝癌患者對藥物無反應並產生抗藥性時，常因無接續性藥物可用，只能進行支持性療法；隨著藥物發展的精進，標靶藥物與免疫藥物分別持續演進，如標靶藥物針對不同標靶發展新一代標靶藥物、免疫藥物除PD-1/ PD-L1免疫抑制劑的機轉外，還有另一種抗CTLA-4免疫抑制劑，近來運用兩種免疫療法嘗試雙管齊下的藥物組合臨床試驗亦持續進展中。另一方面，因標靶加免疫之藥物組合Tecentriq＋Avastin在晚期肝癌治療上取得明顯的突破，帶動免疫檢查點抑制劑搭配抗腫瘤血管新生藥物的臨床試驗增加。由此可見，二種或三種不同藥物的組合療法，將成為下一波肝癌治療藥物開發焦點。

資料來源: 經濟部技術處