癌症免疫細胞治療

五月 19, 2024

Cell Therapy

癌症免疫細胞治療

十一月 13, 2021 1549

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癌症的治療方式，最常被提到的不外乎手術、放射線治療(電療)、射頻燒灼術、化學治療、小分子標靶藥物、大分子標靶抗體、血管內皮生長因子抑制劑、免疫檢查點抑制劑、造血幹細胞移植等。每一種治療有其優點與應用場合，也有其缺點與應用限制，很難找到一種萬能的治療方式。

癌症傳統治療方式及其限制

為了分類方便，我們可以將治療方式區分為兩大類:

腫瘤未擴散前的治療: 這種治療的理論基礎是除惡務盡，趁腫瘤還侷限在『局部器官』時，想盡一切方法去除腫瘤。如果真的可以將腫瘤完全去除，通常這是最有機會根治癌症的方法。也因為腫瘤侷限在局部器官，通常治療引起的副作用也侷限在局部。手術、放射線治療(電療)、射頻燒灼術一般屬這一類。
腫瘤已多處擴散的治療: 如果腫瘤不是侷限在局部，前述局部治療的意義會快速下降，一般會建議改用『全身跑』的藥物，才不會有癌細胞逃脫的死角，然而必須承認到這時候已經是不容易治癒的階段。幸運的是，隨著醫療進步，這一群的病人的預後正逐步改善，已經有一部份病人可以達到治癒的目標。也因為藥物與腫瘤都是全身跑，通常治療引起的副作用也就是遍及全身，因此藥物治療的劑量必須考慮人體的承受能力。有沒有藥物比較不容易到達的地方? 腦部往往是藥物比較不容易到達的地方，因此療效可能比較差。化學治療、小分子標靶藥物、大分子標靶抗體、血管內皮生長因子抑制劑、免疫檢查點抑制劑、造血幹細胞移植屬這一類。

以上只是通論，實際上每一種治療手段與藥物都有其特性，詳細的差異請與您的醫師討論，本篇要探討的主題是癌症免疫細胞治療。

癌症免疫機制

警察抓惡棍、惡棍跑給警察追的戲碼永遠不會消失。只是，我們怎麼知道是惡棍太厲害? 還是警察太虛弱呢? 事實上，惡棍會透過各式各樣的機轉增加自身的戰鬥力，變得更強、更毒辣、更兇狠，同時削弱警察的裝備，讓警察沒得吃、沒得喝、處在艱難的環境，難以發揮實力。傳統的治療思維都是想如何直接殺死惡棍(癌細胞)，新式的思維卻是想如何恢復警察(免疫細胞)的體力、增強警察的武裝與戰力。

免疫細胞簡介及種類

人體的免疫系統設計的很精妙，對外用來防堵病原菌入侵；對內則是巡邏監測體內的細胞，一旦出現可以識別的癌症病變，就會予以清除。如果這一個系統運轉的很順暢，人就是健康的；反之，人可能就生病了。

免疫系統的組成頗為複雜，包含細胞、抗體、補體等等。在細胞的部分可以進一步細分為初級免疫細胞(例如: NK自然殺手細胞、DC樹突細胞、中性球、巨噬細胞)，與次級免疫細胞(例如: CD4 T細胞、CD8 T細胞、B細胞)。此外，還有一些兼具初級免疫與次級免疫特性的細胞，最知名的就是gamma delta T 細胞、NKT細胞等。一般而言，初級免疫反應速度快，而次級免疫反應較長久且專一。以上這些組成彼此協調合作，維護免疫系統正常運轉，確保人體健康。

免疫細胞治療血液腫瘤的機制

醫師可以採取病人周邊血液，進而取出人體內的T細胞、DC樹突細胞、或NK自然殺手細胞等，在體外使用不同的細胞激素予以細胞刺激、活化，讓免疫細胞的數量大量增加後，再回輸到病人體內，藉此達成毒殺癌細胞的目的。此外，也有些培養方法得到的細胞被稱為細胞因子誘導的殺手細胞(CIK)、或樹突細胞與細胞因子誘導的殺手細胞的合併療法(DC-CIK)。一般而言，不同的培養方式可以得到不同的免疫細胞組成，但多數情況下通常是得到『一群混合細胞』，只是以哪一種細胞為主要成分，百分比較多而已。

以細胞因子誘導的殺手細胞(CIK)、樹突細胞與細胞因子誘導的殺手細胞的合併療法(DC-CIK)、NK自然殺手細胞等毒殺腫瘤，最重要的機制是藉由某些受體，例如: NKG2D、NCR、DNAM1，辨認腫瘤後，釋出細胞毒殺微粒(cytotoxic granules)進而摧毀腫瘤。而T細胞，不管是否曾接受過DC樹突細胞教育，藉由T細胞受體(TCR)辨認腫瘤後，釋出細胞毒殺微粒(cytotoxic granules)進而摧毀腫瘤。不同的免疫細胞辨認腫瘤的方式，可能彼此之間略有重疊，也可能有所不同，換句話說，不同免疫細胞毒殺腫瘤的『作用機轉』可能不完全一致。我們不適合因為A免疫細胞對B癌症有效，就進一步推論A免疫細胞對C癌症有效，當中最好還是有足夠的臨床試驗或使用經驗為佳，這也是醫療院所申請特定醫療技術檢查檢驗儀器施行或使用管理辦法(特管辦法)之免疫細胞治療時，需要檢附的資料。

血液腫瘤，顧名思義，從造血系統長出，也分布在周邊血液、骨髓、淋巴系統裡。當在體外培養好的免疫細胞回輸到病人體內時，預期遭遇到癌細胞的機率是較高的，文獻大致上支持免疫細胞對血液腫瘤的毒殺作用可能比對實體癌為佳。但是，即便是血液腫瘤也存在一定的變異性，通常免疫細胞對急性骨髓性白血病的療效也較急性淋巴性白血病為佳。

在考慮免疫細胞治療的療效時，不妨參考『異體造血幹細胞移植』的治療經驗，在異體移植後的病人如果產生一定的排斥的現象後，會出現腫瘤細胞被消滅的情況，也稱為移植物抗腫瘤反應，而這就是免疫細胞帶來的好處。

免疫細胞治療實體癌的機制

免疫細胞治療實體癌的機轉，與治療血液腫瘤並無二致。但須要多考慮以下幾點:

當在體外培養好的免疫細胞回輸到病人體內時，預期遭遇到癌細胞的機率是較低: 免疫細胞必須設法成功進入腫瘤內部才有機會毒殺腫瘤。然而事實上，腫瘤內部的血管分布通常並不是很豐富，而且呈現高壓力狀態，這些因素會降低免疫細胞浸潤腫瘤的成功率。
腫瘤的微環境會阻礙免疫細胞的毒殺功能: 腫瘤的微環境缺氧、偏酸，又有很多抑制免疫細胞的負面因子存在，其實對免疫細胞是很不友善的工作環境。這因素會降低免疫細胞浸潤腫瘤後，毒殺腫瘤的效率。

為了增加免疫細胞對實體癌的治療效果，我們可以參考『免疫檢查點抑制劑』與『血管內皮生長因子抑制劑』的治療經驗，透過其他的藥物可以適度改善上面提到的負面因子，等同有機會提高治療成功率。

特管辦法核准之免疫細胞治療

目前特管辦法核准之免疫細胞治療共有6種類型，預期未來隨著治療經驗累積，還有可能調整或增加。

細胞治療依照使用的細胞是否經過基因改造可區分為『未基改細胞』和『基改細胞』。現階段開放的免疫細胞治療均屬『未基改細胞』，而『基改細胞』都不在開放之列，會這樣做主要是考量副作用的發生頻率與嚴重度。根據文獻，『未基改細胞』所伴隨的副作用通常發生率低，即便發生副作用，嚴重度也多屬輕度，對病人本身的危害有限。相反的，『基改細胞』所伴隨的副作用通常發生率高上一大截，且嚴重度也會到中度或重度，在極端的情況下甚至有性命之憂。政府因為不希望看到病人承擔過度的風險，所以特管辦法首先開放『未基改細胞』治療，等未來累積更多經驗後，再另做考量。

細胞治療依照來源可區分為『自體細胞』、『異體細胞』，簡單的說，只要不是病人自己的細胞都是『異體細胞』。目前特管辦法開放的都是『自體細胞』，而『異體細胞』都不在開放之列，會這樣做主要仍是考量副作用，我們在下一段落說明。

自體/異體的差異

要說明『異體細胞』的潛在副作用，最容易的莫過於從異體造血幹細胞移植來想像。舉例而言，異體造血幹細胞移植後可能出現排斥，嚴重時可能會致命，稱之為『移植物抗宿主反應』。即使經過完整的人類白血球抗原(HLA)配對，這樣的風險也不會降到零。

什麼樣的免疫細胞帶有『移植物抗宿主反應』的風險呢?最重要的就是傳統的T細胞，相反的，根據文獻，細胞因子誘導的殺手細胞(CIK)、樹突細胞與細胞因子誘導的殺手細胞的合併療法(DC-CIK)、NK自然殺手細胞、gamma delta T細胞比較不具有這樣的風險、或是風險很低。

『病人身上的免疫細胞』跟『健康人身上的免疫細胞』相比，健康人身上的免疫細胞可能有較完整的免疫功能，培養較容易，放大倍數較高，毒殺腫瘤能力也比較強，理論上，是很適合的細胞來源，唯獨潛在的排斥副作用是一大考量。此外，另一個疑慮就是，我們必須檢驗並確認異體的免疫細胞不會夾帶傳染性病原給病人，例如: B肝病毒、C肝病毒、HIV病毒等等。國內細胞治療才剛起步，我們還是先從『自體細胞』開始，等整個醫療系統逐漸熟細胞治療後，再逐步開放。