有「癌中之癌」之稱的「胰腺癌」初期症狀並不明顯，通常八成病患經確診後都已經是末期，其中可手術治療的病患更只占二成；即便手術成功，也有近八成病患會再度復發或轉移。因此，若能進一步了解其生成機制，不僅能發展更有效的標靶藥物，還能達到「預防勝於治療」之效。

然而，過往研究只知胰腺癌和糖代謝異常有關，並不確定其因果關係。研究團隊成員、基因體中心研究助技師胡春美表示，80%的胰腺癌和糖尿病相關，但因果並不清楚。因此，此次研究最大貢獻在於，證實糖代謝異常是導致胰腺癌的關鍵「原因」。

已有科學研究指出，名為KRAS的基因能促進細胞生長與存活，然而當KRAS突變時，細胞可能異常分裂，進而導致生成腫瘤癌細胞。此次研究李文華團隊也與臺大醫院張毓廷、章明珠和鄭永銘醫師合作，採集、檢驗四種非癌細胞：

1. 患糖尿病的胰腺癌患者之未癌化正常胰臟組織
2. 患糖尿病的胰腺癌患者鄰近胰臟的小腸組織。
3. 未患糖尿病的胰腺癌患者之未癌化正常胰臟組織
4. 未患糖尿病的胰腺癌患者的鄰近胰臟的小腸組織。

結果顯示，KRAS基因突變只發生在患糖尿病的胰腺癌患者正常胰臟細胞內，可以明顯觀察到其基因組受損，另三種組織則無此現象。胡春美說：「幾乎94%的胰腺癌病人檢體裡都能發現有致癌KRAS基因的突變」。

因此，研究團隊推論，胰臟在執行代謝作用時出了問題，才導致基因組受損，造成KRAS基因突變。為了證實此假設，研究團隊在正常的胰臟細胞中使用高濃度劑量的糖、蛋白質、以及脂肪類代謝的產物，結果顯示，只有糖會讓胰臟細胞產生基因變異。

研究團隊表示，dNTP（去氧核糖核苷三磷酸，deoxy-ribonucleoside triphosphate）是人體攝取葡萄糖後產生的核苷酸，也是基因組生成和複製不可或缺的材料。處在高糖環境的胰臟細胞，合成基因組所需的dNTP量明顯降低。

研究發現，攝取過量的葡萄糖，會增加胰臟細胞內蛋白質醣化狀況，進而導致調節dNTP量的重要酵素RNR（核糖核苷酸還原酶）的R1亞基（RRM1）會被O-連結乙醯葡萄氨糖（O-GlcNAc）修飾，最終降低RNR的活性，使細胞內dNTP產量不足，大幅降低良率。

研究團隊表示，少了dNTP，胰臟細胞的基因組複製、修補過程中，有損傷需要修補時，便會因原料不足而使修補過程發生錯誤，導致KRAS基因突變，便可能導致胰臟細胞癌化。 

至於高糖飲食對其他器官細胞的癌化有無影響？研究團隊也長期餵食小鼠高糖高脂食物，造成高血糖症狀後，檢查其胰臟、大腸、小腸、肝臟、肺臟、腎臟等器官。結果顯示僅有胰臟組織明顯出現基因組受損和KRAS基因突變。

研究證實，因高糖增加蛋白醣化而失去自身DNA修補的現象，只發生在胰臟細胞。雖然肺癌和大腸癌與糖尿病有關聯，但是與糖攝取的多寡無直接關聯。

繼2015年發表抗體IL-17RB證明可減緩胰臟癌的轉移後，此研究把胰臟癌的生成機制作更完整的表述。論文第一作者為胡春美，通訊作者為李文華。

完整論文連結：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30069-5

新聞聯繫人：
胡春美，中央研究院基因體研究中心研究助技師
(Tel)02-2787-1255，CMHU1220@sinica.edu.tw
莊崇暉，中央研究院秘書處媒體小組
(Tel)02-2789-8820，chchuang@gate.sinica.edu.tw
陳昶宏，中央研究院秘書處媒體小組
(Tel)02-2789-8059，changhung@gate.sinica.edu.tw

資料來源:　https://www.sinica.edu.tw/ch/news/6164