外泌體的應用與發展趨勢！在台灣可以合法使用外泌體嗎？

十二月 03, 2024 737

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Image by Ivana Tomášková from Pixabay

什麼是外泌體

外泌體（Exosome）是一種由細胞分泌的小型囊泡，於1980年代首次被發現，其是經由細胞胞吐作用而產生的一種特殊雙脂質膜細胞外囊泡（extracellular vesicle, EV），外泌體的直徑約30-150奈米，曾經被認為是對細胞無用的廢棄物質。如今的科學研究證實，外泌體含有多種生物活性物質，並在不同環境下所裝載的訊息不同，其中包括了不同的DNA、mRNAs、miRNAs及蛋白質等，外泌體由原本的細胞分泌出去後，將源由的細胞所攜帶的訊息傳遞出去，讓接收到訊息的細胞具有影響其細胞功能及活性，例如免疫調控、細胞增殖、分化和凋亡等過程。

詹姆斯·羅思曼（James E. Rathman）、蘭迪·謝克曼（Randy W. Schekman）、湯瑪士．居德霍夫（Thomas C. Südhof）這三位學者解開了「細胞如何組織其運輸系統」的奧秘，並揭示了細胞如何通過外泌體在適當的時間將貨物精確傳遞至正確位置的分子原理，開啟了外泌體在細胞通訊的研究新領域，三人因此在2013年獲得諾貝爾生理醫學獎的榮譽。因而學界開始發展各類外泌體於醫藥領域的相關研究及潛在的應用。

外泌體的來源相當多樣化，天然的外泌體可自人類、動物、植物等取得，包括各種器官細胞、動物細胞和微生物。在人體內，各種細胞都能產生外泌體，並充斥在各種體液（Biofluid）內，例如血液、唾液、羊水、血液、胎盤、關節囊液、腫瘤細胞、精液、汗腺、尿液、淋巴液、腦脊液等。

外泌體的應用與發展

外泌體具有細胞與細胞之間的傳訊功能的特性，也能穿過血腦屏障。外泌體可從其親代細胞繼承特定因子和核酸。這些特性已被大量應用於醫學領域，且由於這些獨特的特性，外泌體已成為液體檢體中使用的生物標記的重要來源，不僅應用於腫瘤學，也被用於其他的疾病領域。外泌體中的分子組成可以做為檢視其來源細胞的狀態，因此外泌體可被用作早期疾病的生物標誌物，有助於癌症、以及一些疾病等的早期診斷和預後評估。外泌體也可作為藥物、基因治療的載體，因為它的來源自細胞和低免疫排斥反應，可以有效地運輸治療分子到目標細胞，實現精準治療。

外泌體現階段於應用治療領域極廣，於癌症、神經退化疾病、自體免疫疾病、以及再生醫學都有許多的研究發表，尤其間質幹細胞衍生的外泌體含有幹細胞的生物活性分子，因其繼承了其親代細胞的多能性和自我更新特性，潛在應用商機大。根據 Grand View Research的市場調查報告顯示，外泌體的全球市場規模在 2023 年已達到 1.4 億美元，預計到 2030 年可達到 7.94 億美元的規模，2024-2030 年之年複合成長率高達 28.38 %，其中市場份額仍以北美為首，占56.0% （註1）。

目前消費型市場則以再生醫學最為廣為人知，而在再生醫療的醫美市場最為普遍；包含了美容護膚的皮膚修復，健髮外泌體的應用，台灣不少生技廠商也進行包含癌症、心臟病、眼科疾病、老年疾病、關節炎、腦部疾病和糖尿病等的疾病相關的外泌體實證的研究。

再生醫療及醫美市場目前仍以非人源性動植物外泌體為主，目前又以植物的外泌體發展最為普遍及安全，主要因為取得較為容易，原料成本相對低廉，以及萃取過程最為穩定。植物衍生之類外泌體樣態奈米粒子（PELNs：plant-derived exosome-like nanoparticles）是從植物的多囊體中提取而來，目前常見的植物外泌體有自蘆薈，葡萄柚、薑、青花菜、葡萄、人蔘、玫瑰、積雪草等為原料萃取，主要用於醫美護膚修護等產品。除了用於外敷保養品外，生技廠商也利用微創技術將外泌體包覆，使其有效成分能成功導入皮膚；或結合介入性治療，增強植物外泌體的修護效能。

外泌體在台灣合法嗎?

目前全球（包括美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）、歐盟及台灣）尚未核准任何外泌體新藥上市，相關臨床應用仍處於實驗階段。美國FDA於2019年12月6日發佈公告，在內布拉斯加州發生了多起使用未經批准的外泌體產品治療引發的嚴重不良事件。當時許多製造或銷售違規“幹細胞”產品的診所造成誤導性的宣傳，向患者提供沒有經FDA批准的外泌體產品，並誤導患者這些產品可以預防、治療或治癒多種疾病或病症，極有可能觸法且造成病人不良反應。外泌體如果被用來治療人類疾病和病症，法規上應被視為藥物和生物製品，這些產品建議仍需遵守法律規定並接受FDA的嚴格審查（註2）。

美國FDA於2020年7月22日發佈警告通知，提醒患者關於再生醫學產品（如幹細胞和外泌體產品）具有潛在的風險。幹細胞產品受FDA監管，在美國唯一獲FDA批准使用的幹細胞產品是從臍帶血中提取的造血幹細胞，這些產品適用於治療影響血液系統的疾病，但尚未被批准用於其他用途。外泌體產品也受FDA監管，因此，外泌體產品若用於治療人類疾病或病症，建議需FDA批准。由於目前沒有任何FDA批准的外泌體產品。FDA提醒消費者，外泌體產品未經過安全或有效性的充分驗證，是不建議應被用來治療包括COVID-19、骨科疾病、神經系統疾病在內的多種病症（註3）。

現今有一些國家如美國、加拿大、日本、韓國及澳洲，已開放人類來源的外泌體作為化妝品原料。台灣衛福部也已於2024年3月21日宣布，可有條件將人類來源外泌體製作成保養品（註4），是需符合相關認證規定，以確保安全。截至2024年9月，目前國內已有一家生技公司獲得人源外泌體化妝品原料許可，准許使用臍帶間質幹細胞來源之外泌體。

在外泌體醫療應用方面，根據2024年6月發布的再生醫療雙法，將外泌體產品納管，由衛生福利部食品藥物管理署（Taiwan Food and Drug Administration, TFDA）監管。台灣財團法人醫藥品查驗中心（Center for Drug Evaluation, CDE）於2024年5月17日提供了「細胞外囊泡製劑製造與管制之研發策略指導原則-第一版」，為外泌體產品開發提供未來參考方向。

根據 Bioinformant網站資料， Cade Hildreth 的2024年所撰寫的報導指出，目前美國FDA 仍未通過任何人源外泌體的醫美產品。然而，美國國內已有許多皮膚科專家和醫美診所推廣與外泌體相關的產品，如CALECIM Professional Serum和XOGLO等（註5）。在澳洲，E-50 EXOSOME已獲得核准，用於醫美應用，表明其產品品質符合澳洲監管標準（註6）。在日本和韓國，也有多款外泌體產品上市，例如ASCE（韓國）、Exoxo（韓國）和EXosome ES-1 Pure（日本），並已外銷至東南亞國家。

對於人源外泌體法規相對嚴謹的歐盟（European Union, EU）也有突破舊有規範，在2024年6月13日通過了新的法規（2024/1938），對人類細胞和組織提出了新的安全標準，確保捐贈者和接受者的品質及公共衛生安全，並提高供應鏈的透明度和穩定性，從捐贈、處理到應用的全過程，以利於與其他國家法規配合（註7）。這顯示全球對於人類細胞及其衍生物的發展持謹慎態度。

然而，其他非人源動植物來源的外泌體則在化妝品產品則無特別規範，植物衍生之外泌體則陸續於國際化妝品原料中有國際國際化妝品成分命名法（International Nomenclature of Cosmetic Ingredients, INCI）認證，這將為護膚品應用帶來新的革新原料。

而同樣對於食品或健康食品，舉凡人源外泌體為原料者，其規範仍如同上述所言，都是需要高度監控並審查其安全性，目前仍在臨床試驗階段。所以最常見的食品或健康食品仍是植物性來源的外泌體萃取，然經由腸胃道後是否能有效吸收原本植物的功效，就仍需要進一步相關檢測才有實證的依據。

創新外泌體技術的發現不僅能推動生技醫療技術向前邁進，更能帶來巨大的商機。期待外泌體技術的發展能結合產官學合作，確保產品在安全性、特性、品質、純度和效能方面符合標準，並提供充分的化學、製造和控制（Chemistry, Manufacturing, and Controls, CMC）資訊。外泌體的後續修飾也需進行嚴格的控制。同時，需遵循台灣監管機構針對緩解、治療、治癒或預防疾病的生物製劑所制定的相關規範和指導。外泌體的規格應包含來源細胞及其內容物的詳細標準。針對外泌體品質標準仍需進一步評估和標準化。隨著台灣產研學界對外泌體的深入理解，外泌體產品的時代即將來臨，這將是台灣在國際學術和產業領域占據重要地位的新契機。

註1：https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/exosomes-market
註2: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/public-safety-notification-exosome-products
註3：https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/consumers-biologics/consumer-alert-regenerative-medicine-products-including-stem-cells-and-exosomes
註4：https://www.fda.gov.tw/tc/newsContent.aspx?cid=3&id=30445
註5：https://bioinformant.com/exosome-based-cosmeceuticals-market/#more-50111
註6: https://www.linkedin.com/pulse/exosomes-cosmetic-medicine-embracing-regenerative-senthil-supramaniam-as9oc
註7：https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2024/1938/oj