現今許多已用於治療惡性腫瘤的免疫療法，包括單株抗 體、腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制治療、腫瘤浸潤型淋巴細胞 (Tumor-Infiltrating Lymphocytes; TIL) 療 法與近期的 CAR-T 細胞免疫療法。隨著腫瘤治療的進展，目前已有的治療方法都因無法克服患者免疫 細胞無法穿透腫瘤、腫瘤抗原逃逸和免疫抑制性腫瘤微環境因素，造成復發和難以治癒的狀況而失敗， 終究導致病患死亡。而克服這些重重障礙是免疫療法的終極目標，更尤其在實體腫瘤治療上。為解決 這些未被滿足的需求，亞諾法生技展開了誘導性腫瘤浸潤型淋巴細胞治療的臨床前試驗，並搭配日本 Takara Bio 的技術經驗，透過策略合作服務提供 GMP 等級可用於自體 T 細胞修飾和細胞生產的慢病 毒。預計於 2019 年完成臨床前試驗，接續進行第一期人體臨床試驗。

20 多年前美國國家衛生研究院 （National Institute of Health；NIH）Steven Rosenberg 博士以腫 瘤浸潤型淋巴細胞療法治療移轉型黑色素瘤，這項創新技術奠定了現今細胞療法的基礎。去年 FDA 核 准 CAR-T 細胞免疫療法用於治療急性淋巴細胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia；ALL）和 瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（Diffuse Large B cell Lymphoma；DLBCL），成為細胞治療技術劃時代的里 程碑。亞諾法生技取得全球獨家授權的誘導性腫瘤浸潤型淋巴細胞治療技術，係結合低劑量化療與透 過基因工程技術改造表現於 T 細胞細胞膜表面的白血球介素 12（Interleukin 12；IL-12）異質二聚體 細胞激素兩者的協同作用，可誘導自體 T 淋巴細胞浸潤到實體腫瘤中。白血球介素 12 在 T 細胞的發育 過程與腫瘤微環境的調節中扮演了關鍵的角色，其正面效益眾所皆知，然而由於白血球介素 12 的全身 投藥均導致病患顯著的毒性反應，因此阻礙了臨床應用的成功發展。儘管如此，在第四代的 CAR-T 細 胞免疫療法：TRUCK-T 中，白血球介素 12 擔任了關鍵性突破角色，透過分泌白血球介素 12 來調節腫 瘤微環境，成功解決腫瘤微環境問題，但 T 細胞腫瘤無法滲透和腫瘤抗原逃逸的瓶頸仍依舊尚未克服。 因此，CAR-T 細胞免疫療法迄今仍無法治療實體腫瘤，且亦存在細胞激素釋放綜合症（Cytokine Release Syndrome）的顯著副作用。

在過去的二十年中，發明了誘導性腫瘤浸潤型淋巴細胞治療技術的美國安德森癌症研究中心的李博士 （Dr. Shulin Li），不間斷的持續專注地投入研究白血球介素 12 免疫反應和 T 細胞的治療作用 1,2。 李 博士發現將白血球介素 12 嵌入 T 細胞細胞膜上，可以促進 T 細胞深入滲透到實體腫瘤中，獲得良好的 治療效果。誘導性腫瘤浸潤型淋巴細胞治療方式不僅促使 T 細胞於實體腫瘤的浸潤滲透，同時上游調 控 T 細胞吸引趨化因子的表現，將 T 細胞吸引到腫瘤微環境中，並透過提高共同刺激和共同抑制之受體的比例來增強浸潤 T 細胞的持久性。誘導性腫瘤浸潤型淋巴細胞治療技術可望成為細胞療法長期尋 求治療實體腫瘤的利基點。此技術並可擴大血液惡性腫瘤的臨床應用，與緩解細胞激素釋放綜合症 （Cytokine Release Syndrome）的副作用風險，藉以彌補並改善 FDA 已核准及新開發中的 CAR-T 細胞免疫療法。

參考文獻:

1. Hu J, Zhu S, Xia X, Zhang L, Kleinerman ES, Li S. CD8+ T cell-specific Induction of NKG2D Receptor by Doxorubicin plus Interleukin-12 and its Contribution to CD8+ T cell Accumulation in Tumors. Molecular Cancer 13(34): 1-13, 2014 2.

2. Hu J, Bernatchez C, Zhang L, Xia X, Kleinerman ES, Huang MC, Hwu P, Li S. Induction of NKG2D Ligands on Solid Tumors required Tumor-Specific CD8+ T cells and Histone Acetyltransferases. Cancer Immunology Research 5(4): 300-311, 2017

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