優點之一：原材料易取得，無道德爭議
體細胞核轉移技術的原材料為一名女性捐贈者的卵子細胞以及另一捐贈者提供的體細胞。要取得女性捐贈者體内的卵子，需要透過侵入性的手術取出卵子。這項手術不僅會增加捐贈者的身體負擔，造成不適，且一個月只能固定抽取數顆卵子。製作胚胎幹細胞的先決條件更爲苛刻，必須要有捐贈者同意提供受精卵。自胚胎幹細胞問世以來，其關於倫理方面的爭議從未停歇。有人認爲每製作出一株胚胎幹細胞，都意味著一個新的生命未能降生于世。目前已有數個國家，如愛爾蘭，法國，德國等完全禁止胚胎幹細胞的製造和使用（Civin and Rao, 2006）。而理論上來説，iPSC的原材料可以是任何體細胞，目前常用的體細胞原材料是血液中的周邊血球細胞，或是皮膚的纖維母細胞。從人體中提取出這兩種細胞可將對受試者的傷害降低，且無道德爭議。單是抽取4~5毫升的血液即可成功產製出iPSC。
優點之二：保留捐贈者完整基因序列
從原理上來説，捐贈者捐獻出體細胞後，透過體細胞核轉移技術，可製作出與原先的體細胞相同基因序列的幹細胞。這是因爲含有捐贈者的基因序列的體細胞核被轉移至去核卵子内，相當於創造出一個擁有捐贈者基因序列的受精卵，也就是科幻電影中常出現的克隆技術。但是體細胞核轉移技術無法將捐贈者細胞核外的基因序列轉移至去核卵子，例如説線粒體中的DNA序列。因此體細胞核轉移技術無法百分之百保留捐贈者完整基因序列，無法將此技術應用於與綫粒體相關疾病之研究。同時，克隆技術所產生的複製動物也有早衰、容易產生畸胎與組織缺陷等問題，因此目前已較少使用。
iPSC技術的研發初期，研究團隊使用慢病毒或逆轉錄病毒（Lentivirus or Retrovirus）（Takahashi, 2006），將山中因子（Yamanaka Factor）送進捐贈者的體細胞，以製作出iPSC。但這種做法會將部分病毒DNA送入體細胞的基因序列。近年來，各大團隊陸續開始以更安全的仙臺病毒（Sendai Virus）或副因體(episomal)為載體，將山中因子送入體細胞。這種做方法可完全保留原捐贈者的基因序列，並使得iPSC技術在細胞療法、研究遺傳疾病致病成因等方面擁有更大的優勢。例如説，使用仙臺病毒重編程做出的iPSC，其分化出的細胞可用於原捐贈者的細胞療法，而不引起原捐贈者體内的免疫反應。
風險
如上所述，iPSC的基因序列與其捐贈者的體細胞基因序列完全一致，若從捐贈者的體細胞做出的iPSC不慎進入捐贈者體内，將會導致捐贈者體内的免疫系統無法辨識出iPSC並將其消滅。與此同時，未被消滅的iPSC將可能會毫無節制的增殖，不停的分化。最終，進入體内的iPSC將會變成畸胎瘤（teratoma），更有甚者，變成惡性腫瘤。因此， iPSC不能直接注射進身體做細胞治療，而需先將其分化成為神經、心臟、肝臟等體細胞才可用於臨床。此外，也應提前請病患簽署《研究對象説明同意書》，並告知這些風險。
iPSC最新研究趨勢及其應用
研究疾病發生成因
iPSC可以用來研究基因遺傳疾病的機制。例如說，研究漸凍症 （ALS） 的醫療團隊，會將病人的血液細胞重編程並培養成 iPSC，再將這些iPSC分化成具有漸凍症表現的神經細胞，進行疾病生成研究。由於這些神經細胞帶有漸凍症病人特定基因突變點，研究者就能透過追蹤這些突變點，進一步了解是哪些基因調控失常而導致漸凍症。目前在台灣iPSC聯盟已完成的近480株疾病iPSC中，超過80%即為帶有特定基因突變或缺陷的細胞株，提供給台灣及國際研究人員作為研究基因遺傳疾病機制的利器。
提供藥物篩選及測試平台
除了探究相關疾病的機制之外，科學家亦可利用這些「具疾病表現型的iPSC衍生細胞」進行藥物的篩選及測試，尋找針對特定疾病、病人的有效藥物。例如: 2020年日本慶應大學的團隊利用iPSC技術發現了一系列可以治療ALS等神經退化疾病的藥物；另2021年，來自美國及義大利的研究團隊共同發表利用iPSC分化出支氣管上皮細胞及肺部內皮細胞，並在晶片上排序這些上皮組織細胞，模擬人體呼吸道環境、還原人體呼吸道感染、及免疫系統作用的過程。後續團隊進一步利用這個模型作為藥物篩選及測試平台，並在流感病毒（influenza A）及新冠病毒（SARS-CoV-2）的測試中，發現現有藥物的新作用及新的雞尾酒療法。
在台灣，本文作者團隊在2021年發表以「具台灣族群代表性」的超級捐贈者iPSC，進行了心肌細胞和神經細胞的分化，進一步測試美國FDA核准的藥物是否會在心臟及神經產生毒性影響，意外發現許多臨床用藥竟產生了原本未知的心臟毒性或神經毒性。這些藥物篩選平台也可促進疾病發生成因的研究與細胞治療可行性。在未來發生大規模感染等緊急情況時，這類測試平台更可以提供及時快速的初步藥物篩選。
細胞治療與未來展望
如上所述，iPSC可以繼承捐贈者的基因序列，因此透過此iPSC分化出的細胞，可再重新注入回捐贈者體内，而不會引發自體免疫反應。這便是自iPSC問世以來，無數研究團隊爲之努力的目標之一——再生醫療。除了與幹細胞相關的再生醫療之外，還有自體免疫細胞療法，意爲將自體免疫細胞提取出來后，經過放大培養再重新回輸體内，以達到抑制、消滅癌細胞的目的。自體免疫細胞療法中，最受關注的便是嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cells，簡稱CAR-T細胞）。CAR-T 細胞是一種接受過基因改造的免疫T細胞，被改造過後的T細胞可生成嵌合抗原受體（CAR），此受體可識別、打擊和消滅癌細胞。現行CAR-T細胞療法是抽取、分離病人體内的T細胞，然後將T細胞透過基因編輯改造成CAR-T細胞。爲了取得足夠數量的T細胞，需從病人體内抽取大量血液。這種做法會對已經罹患癌症的病人造成極大的身體、精神與財務負擔，而且也無法保證血液中的T細胞達到可接受基因編輯的標準。
今年4月，美國City of Hope National Medical Center and Beckman Research Institute與加州大學洛杉磯分校合作的研究團隊發表了一篇最新的論文，於學術界掀起了一陣軒然大波。論文中登載了如何將臨床等級的iPSC分化爲CAR-T 細胞的具體方法。研究發現，iPSC所分化出來的CAR-T細胞在細胞實驗中以及實驗用小鼠體内都具有殺死癌細胞的能力。這篇研究的意義在於：利用iPSC可以無限增殖的特性，我們或許可以剋服現行CAR-T細胞療法需要大量病人自體T細胞這個缺點。若本篇論文的技術可與現行CAR-T細胞療法兩相結合，將有可能帶來一場再生醫療以及自體免疫細胞療法的重大變革。
Reference:
Civin, C. I., & Rao, M. S.. How many human embryonic stem cell lines are sufficient? A U.S. perspective. Stem Cells. 2006;24:800–803.
Huang, C. Y., Nicholson, M. W., Wang, J. Y., et al. Population-based high-throughput toxicity screen of human iPSC-derived cardiomyocytes and neurons. Cell Reports. 2022;39:110643.
Okano, H., Yasuda, D., Fujimori, K., Morimoto, S., & Takahashi, S. Ropinirole, a new ALS drug candidate developed using iPSCs. Trends in Pharmacological Sciences. 2020;41:99–109.
Si, L.,Bai, H., Rodas, M., et al. A human-airway-on-a-chip for the rapid identification of candidate antiviral therapeutics and prophylactics. Nature Biomedical Engineering. 2021;5:815-829.
Takahashi, K & Yamanaka, S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126:663-676.
Wang, Z., McWilliams-Koeppen, H. P., Reza, H., Ostberg, J. R., et al.. 3D-organoid culture supports differentiation of human CAR+ iPSCs into highly functional CAR T cells. Cell Stem Cell. 2022;29:515-527.
資料來源: 衛生福利部
![衛福部核可之細胞治療執行單位 [持續更新]](https://biomaptw.com/media/k2/items/cache/753a82091bdf93df272697e1f26229c2_XL.jpg)
