十二月 23, 2024

細胞療法- 2024年市場概況與發展

十二月 08, 2024 165

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細胞是生物體內基本組成及最小功能單元，以新的細胞替換受損細胞是自然生理現象。細胞療法發展已超過60年，近年的突飛猛進，歸功於技術及學術的創新研究。1959年，Dr. E. Donnall Thomas成功進行首例雙胞胎骨髓移植手術；1988年Dr. Joanne Kurtzberg和Dr. Eliane Gluckman完成首例手足臍帶血移植；2012年首例自體嵌合抗原受體T細胞（Chimeric Antigen Receptor T Cells，CAR-T）成功治癒急性淋巴性白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL)。依據細胞取得來源可分為自體(Autogolous)及異體(Allogenetic)；依細胞是否經基因編輯處理，可分為原始細胞 (例如:間質幹細胞Mesenchymal Stem Cell；免疫細胞等) 及基因編輯細胞(例如:誘導型多能幹細胞Induced Pluripotent Stem Cell，iPSC；CAR-T 細胞等)，本文將探討目前細胞治療類型及疾病應用，並提供細胞治療的最新動態。

全球細胞治療市場以美國最大，亞太市場成長最快

根據MarketsandMarkets的市場研究，全球幹細胞治療市場將從2023年2.9億美元成長為2028年6.2億美元，年複合成長率為16.5%。亞太市場成長最快，年複合成長率達17.9%，以日本及韓國為主，占亞太市場61.6%。目前自體細胞治療為主流，缺點包括：受患者年齡、身體狀況等影響，無法掌握細胞狀況與治療成效。另外，自體細胞製備為客製化流程，耗費時日，因此價格偏高。異體細胞療法，則可掌握細胞狀況，且預估可能治療效果，製備流程已經優化、可量產、縮短時間，並降低成本。目前發展最快的三種異體細胞療法為iPSC、MSC及免疫細胞(如：T細胞)，預估到2027年的年複合成長率分別為23.3%、21.2%及19.8%。

根據MarketsandMarkets報告，自體及異體CAR-T細胞療法市場至2029年可達222億美元，年複合成長率32.3%，顯示其蓬勃發展。其中亞太地區成長率達43%，主要發展為中國、日本及韓國。全球CAR-T細胞市場最大仍為美國，占比68.3%，歐洲市場占比12.6%，以德國及英國為主。

美國與歐洲細胞療法發展朝多種疾病的應用，同種異體治療正興起

美國細胞醫療技術由US FDA監管，臨床應用以癌症治療、糖尿病、心臟病及神經退化性疾病治療為主。CAR-T細胞療法2012年成功治癒ALL，大廠如Gilead、Novartis、BＭＳ和J&J/Legend Biotech皆投入大量資金開發CAR-T細胞療法，並先後拿到美國FDA許可上市。

但CAR-T細胞療法仍有其安全性考量，如脫靶效應(攻擊非癌細胞)、細胞激素風暴 (cytokine storm)與免疫相關神經毒性(Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome)。由於有潛在可能引起繼發性T細胞惡性腫瘤的風險，美國FDA於2024年1月對已核准的五項CAR-T療法，發出安全警示，要求製造者須在仿單中進行相關標示，需長期觀察。

基於CAR-T細胞療法可能的風險，Nkarta Therapeutics積極開發CAR-NK細胞療法，除了避免細胞激素風暴，且相較之下較不易產生排斥反應。此外，Celularity 發展原始胎盤NK細胞及胎盤CAR-NK細胞療法，也是為了避免T細胞產生的風險。諾貝爾醫學獎得主，日本山中申彌教授發展出將體細胞轉化為iPSC的技術，iPSC與胚胎幹細胞相似，可分化成各種細胞，而較無倫理道德爭議，因此成為生技公司如：BlueRock Therapeutics、ViaCyte 及Aspen Neuroscience等研發重點，利用iPSC開發各種疾病的治療應用，如糖尿病、心臟病及神經退化性疾病。Fate Therapeutics則是利用iPSC轉化為CAR-NK細胞療法(FT-596)，臨床試驗證實67%的患者可達緩解。

歐洲法規將細胞療法歸類為先進醫療產品(ATMP)，以腫瘤，神經退化性疾病及自體免疫疾病為主，主要發展國家為德國、英國、法國、義大利及西班牙。歐洲藥品管理局（EMA）在2018年核准全球第一例同種異體細胞治療(商品名Alofisel )，利用脂肪MSC治療腸道發炎疾病-克隆氏症的肛門瘻管，以減少發炎並促進組織的生長。2022年核准全球第一個同種異體T細胞療法(商品名Ebvallo)，用於先前已接受過藥物治療但復發或難治型的Epstein-Barr 病毒(EBV)陽性移植後淋巴球增生症(Post-Transplantation Lymphoproliferative Disorder，PTLD)。Ebvallo純化來自健康人體內可辨識EBV的T細胞，然後回輸給患者，EMA給予孤兒藥市場獨佔權。英國與德國多家公司也投入於CAR-T，CAR-NK及MSC的技術開發，如英國ReNeuron也利用iPSC轉化為CAR-NK、CAR-T細胞療法；德國的TICEBA專注於基因編輯的MSC。另外德國的Medigene AG與英國的Adaptimmune Therapeutics PLC為解決CAR-T療法的風險，專注於同種異體的免疫療法，此療法是增強T細胞接受器（TCR）的親和力及對腫瘤的辨識能力。在歐洲，細胞療法產品生產須根據「藥品檢查協作計劃」（PIC/S）及「優良製造範例」（GMP）標準製造。

圖一：Ebvallo治療流程資料來源： Atara Biotherapeutics官網

日本與韓國細胞治療於原始及基因編輯細胞治療的創新發展兼具

在日本，細胞療法以再生醫療推進法、再生醫療安全法及藥機法管理，目前唯一許可的異體細胞療法為Prochymal，是利用骨髓MSC治療兒童急性移植體對抗宿主疾病(Graft verses Host Disease，簡稱GvHD)。而原始細胞療法已核准的則有Healios利用骨髓MSC治療急性呼吸窘迫症。日本對於CAR-T細胞療法，已發展出如轉錄子(Transposon)等無病毒載體的製程。目前日本聚焦在開發iPSC療法的應用，針對神經退化性疾病、心血管疾病、視網膜病變及癌症治療，有多家研究機構與公司參與臨床實驗；如京都大學iPSC研究所利用iPSC治療帕金森症、東京女子醫科大學利用iPSC生成心肌細胞修復心肌梗塞造成的心肌壞死、以及理化學研究所(RIKEN)利用iPSC治療老年性黃斑部病變(Age-related Macular Degeneration），並展開臨床試驗。

南韓有多家公司投入MSC研究與開發，如CORESTEM的NeuroNata-R(自體骨髓MSC)用於治療肌萎縮側索硬化症 (Amyotrophic lateral sclerosis， ALS)，已獲得美、韓孤兒藥資格，正在進行臨床試驗。Medipost開發Cartistem，是首個臍帶血MSC獲得韓國食品藥物管理局（KFDA）批准治療退行性關節炎，可有效促進軟骨再生和修復。CHA Bio & Diotech獲得韓國政府再生醫療技術開發事業計畫資助，利用臍帶MSC開發慢性腰痛、帕金森症及卵巢功能衰竭療法。在基因編輯細胞療法方面，則有南韓GC 集團的GC Cell發展出原始NK細胞療法及CAR-NK細胞療法，CAR-NK療法已在美、韓、澳提出臨床實驗的申請。

總結

根據Globaldata的報告，從2012年CAR-T細胞治療成功案例，到 2031 年預計CD19 CAR-T 藥物每年將治療超過 13,000 名患者。細胞治療已走到使用基因編輯細胞療法進行治療的階段，因此商業模式上，製藥公司與擁有編輯技術的生物科技公司合作或是併購已成趨勢。在製藥公司的資金挹注之下，生物技術公司才有能力進行細胞療法優化或創新。我國中央健保署已在2023年11月將CAR-T細胞治療納入健保暫時性支付，顯示國內對於此項細胞療法的信心。而我國生技產業，不僅投入MSC相關產品研發，也投入CAR-T與CAR-NK製劑開發，相信在細胞療法的發展中，台灣不會錯過這波浪潮。

參考文獻及資料來源

https://www.marketsandmarkets.com/Market-Reports/stem-cell-technologies-and-global-market-48.html
https://www.marketsandmarkets.com/Market-Reports/cell-therapy-technologies-market-213334978.html
https://www.marketsandmarkets.com/Market-Reports/car-t-cells-therapy-market-26821256.html
https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products
https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-requires-boxed-warning-t-cell-malignancies-following-treatment-bcma-directed-or-cd19-directed
https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-t-cell-malignancy-following-bcma-directed-or-cd19-directed-autologous
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/alofisel
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ebvallo
https://www.atarabio.com/pipeline/
https://www.nihs.go.jp/cbtp/home/info.html
Sironi F, De Marchi F, Mazzini L, Bendotti C. Cell therapy in ALS: An update on preclinical and clinical studies. Brain Res Bull. 2023 Mar;194:64-81.
各公司官網及相關新聞
https://pharma4.globaldata.com/Analysis/TableOfContents/CD19-CAR-T-Agents-Expected-to-Treat-Over-13-000-Patients-Annually-by-2031?Viewpoint=1