自2017年美國食品暨藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)核准第一個嵌合抗原受體(Chimeric Antigen Receptor, CAR)T細胞治療產品Kymriah上市後，因其在血液腫瘤的治療效果驚人，除顯著的提升了患者的存活率外，亦於血液腫瘤的治療上帶來治癒的可能性，因而帶動了CAR-T細胞治療的熱潮。根據GlobalData資料，截至2022年9月為止，全球共有7項CAR-T細胞治療產品取得上市許可，其中6項首次於美國FDA取得上市許可，1項則是在中國大陸國家藥品監督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)被核准上市。

一、目前全球已有7項CAR-T細胞治療產品上市，其作用標的及適應症持續擴增

目前取得美國FDA上市許可的產品包括2017年上市Novartis的Kymriah及Gilead Sciences(併購Kite取得CAR-T細胞治療技術及其產品線)的Yescarta；2020年上市Gilead Sciences的Tercatus；2021年上市Bristol Myers Squibb(後簡稱BMS，併購Juno取得CAR-T細胞治療技術及其產品線)的Abecma、Breyanzi；2022年上市Janssen的Carvykti。而2017年藥明康德及Juno合資成立JW Cayman Therapeutics(藥明巨諾)，其所開發的Carteyva，則是在2021年被NMPA核准上市(表1)。

分析此7個上市產品的作用標的，其所針對的標靶皆為B細胞上的抗原，作用標的由一開始的CD19，逐漸擴展至BCMA及CD20。而新的作用標的也使CAR-T細胞治療產品可望擴充適應症，增加治療領域。目前上市之7個產品，所布局之適應症皆為血液腫瘤，目前尚無針對實體腫瘤治療之產品取得上市核准，但因作用標的擴展至BCMA，因此適應症亦由淋巴瘤擴充至骨髓瘤。
 

表1 全球已上市之CAR-T治療產品

資料來源：GlobalData；DCB產資組ITIS研究團隊整理(2022.09)
 

二、研究人員透過改善細胞運輸及浸潤不佳、以及免疫抑制微環境等策略，使CAR-T細胞治療產品未來可應用於實體腫瘤治療

Kymriah於2017年取得美國FDA之上市許可後，多個血液腫瘤CAR-T產品接續上市，且因CAR-T細胞治療產品於血液腫瘤的臨床治療反應顯著且持久，以第一個CAR-T受試者Emily Whitehead為例，其接受治療至今已超過10年，但當年輸入體內的CAR-T依然存在，CAR-T也因其在血液腫瘤治療的成效顯著，進而成為近年深受矚目之癌症新療法，吸引越來越多廠商投入開發。然而，CAR-T細胞治療產品雖在血液腫瘤的治療展現成效，但在實體腫瘤的治療仍待突破，研究人員及廠商持續開發及試驗合適的實體腫瘤治療標靶，此外，實體腫瘤周圍的環境以物理屏蔽的方式，阻止CAR-T細胞治療產品到達腫瘤細胞的位置，而免疫抑制則使CAR-T細胞治療產品失去作用。

因此，除了作用標靶之外，CAR-T細胞治療產品治療實體腫瘤面臨之主要問題，包括：細胞運送及浸潤不佳使CAR-T細胞治療產品無法到達腫瘤細胞，以及免疫抑制微環境使CAR-T細胞治療產品無法執行細胞毒殺之任務。為突破CAR-T細胞治療產品的應用限制，研究人員提出許多解決方案，包括CAR-T細胞治療產品與其他療法合併治療，或採用創新的CAR工程以改善其抗腫瘤效果及擴大臨床功效。以下分別介紹細胞運輸及浸潤不佳、以及免疫抑制微環境對於CAR-T細胞治療產品應用於實體腫瘤治療之限制，及相關因應對策。

(一)細胞運輸及浸潤不佳

與血液腫瘤相比，實體腫瘤之CAR-T細胞治療因腫瘤免疫抑制微環境及腫瘤物理屏障，如：腫瘤基質等，限制CAR-T細胞滲透及移動，影響CAR-T細胞治療對實體瘤之療效。目前可改善相關限制之策略為使用局部注射，直接將CAR-T細胞注射於腫瘤處，以此克服腫瘤的物理屏障，並可減少CAR-T攻擊帶有標靶之正常細胞、降低毒性(on-target off-tumor toxicity)，以增加CAR-T治療對實體腫瘤之療效。相關策略已於臨床前試驗證實，給予乳癌腦轉移及膠質母細胞瘤患者腦室內注射標靶HER2(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)及IL13Ra2(Interleukin 13 Receptor Subunit Alpha 2)之CAR-T細胞，具有良好之治療效果，且相關研究已進入臨床試驗階段。

雖局部注射CAR-T細胞對部分癌症具有良好之治療效果，但相關治療效果將僅限於單個腫瘤病變或寡轉移性癌症。因此最近研究透過於CAR-T細胞上表現可結合或與腫瘤相關趨化因子之受體，可顯著改善CAR-T細胞之運送，有研究顯示經修飾表達CXCR2的整合素αvβ6-CAR-T細胞及過度表達CXCR1或CXCR2的CAR-T細胞之運輸能力皆顯著改善。另阻止CAR-T細胞穿透腫瘤之物理屏障基質，其主要由細胞外基質組成，CAR-T細胞需要降解其主要成分HSPG(Heparin Sulfate Proteoglycan)才能進入腫瘤，而經工程改造表達HSPG降解 (Heparanase)之CAR-T細胞具有較強的腫瘤浸潤及抗腫瘤活性。亦有研究者發現在動物模式中，標靶FAP(Fibroblast Activation Protein)的CAR-T細胞透過減少腫瘤纖維母細胞表現，增強其對腫瘤之細胞毒性。從上述例子來看，未來若想將CAR-T細胞治療之疾病應用擴展至實體腫瘤及轉移性癌症，需開發創新的載送策略，以提高細胞治療之腫瘤穿透性。

(二)免疫抑制微環境

在腫瘤微環境中，許多具有與免疫抑制作用相關之細胞會浸潤到實體腫瘤，包括：骨髓來源的抑制性細胞(Myeloid-derived Suppressor Cells, MDSCs)、腫瘤相關巨噬細胞(Tumor-associated Macrophages, TAMs)及調節T細胞(Regulatory T cells, Tregs)。這些細胞會與癌細胞刺激促腫瘤細胞因子、趨化因子及生長因子的產生。另免疫檢查點路徑如：PD-1(Programmed Death 1)或CTLA-4(Cytotoxic T Lymphocyte Associated Protein 4)亦會降低抗腫瘤免疫能力。此外，CAR-T細胞於實體腫瘤治療時，造成其治療反應不佳的重要原因為T細胞擴增不良及T細胞維持期短，研究推測這種T細胞耗竭是由多種免疫抑制途徑所造成的。因此CAR-T細胞治療與免疫檢查點抑制劑合併治療被認為是具潛力之改善策略，CAR-T細胞浸潤以及PD-1/ PD-L1(Programmed cell death 1 ligand 1)阻隔劑可幫助維持T細胞的持久性及功能，但需了解即便以CAR-T與免疫抑制劑合併治療可能還不足以誘導T細胞浸潤和效應功能，所以將CAR-T細胞、免疫檢查點抑制劑與其他免疫療法或治療策略結合治療仍待開發，以治療複雜血液腫瘤及實體瘤。

近來亦有研究人員設計對免疫抑制因子具有抗性之CAR技術，另一有趣之策略為對CAR-T細胞進行工程改造，以分泌刺激性細胞激素的，對CAR-T提供免疫刺激訊息，從而增加T細胞的存活、增殖及抗腫瘤活性，以平衡腫瘤微環境。

三、小結

實體腫瘤微環境的免疫抑制特性，一直是CAR-T療法無法於實體腫瘤中取得進展的主要原因之一，於此條件下CAR-T除了無法進行擴增外，亦會造成T細胞耗竭，導致其治療效果有限，而為降低腫瘤微環境所帶來的免疫抑制，已有臨床試驗導入PD-1/ PD-L1等免疫檢查點抑制劑與CAR-T進行合併療法開發，希望可以此降低免疫抑制效果，進而達到實體腫瘤治療的效果。

除了搭配免疫檢查點藥物以對抗實體腫瘤微環境外，也有研發單位或廠商嘗試以活化CAR-T等方式，以此克服實體腫瘤中的免疫抑制，例如利用設計出可分泌細胞激素IL-15(Interleukin-15)的CAR-T，此CAR-T可持續分泌IL-15、再以此活化並擴增CAR-T細胞，以此對抗免疫抑制。此外亦有廠商導入疫苗概念，於CAR-T治療同時將標靶目標的抗原送入抗原表現細胞(Antigen Presenting Cells, APCs)中，藉由APCs所表現的抗原，吸引CAR-T與之結合，進而由APCs刺激活化並擴增CAR-T細胞，以達到實體腫瘤治療之目的。為能達到抑制實體腫瘤微環境的免疫抑制，產業與學研單位目前仍在嘗試多種不同治療策略，以此突破CAR-T於實體腫瘤治療的瓶頸，這些策略亦可提供國內CAR-T廠商參考，以此接軌國際CAR-T發展趨勢。

資料來源: 經濟部技術處