2019年12月出現的新冠肺炎至2021年2月初，全球已有超過1億人確診、230萬人死亡，而各國政府為控制疫情，採取關閉邊境、限制國民交通、群聚等方式，藉此控制COVID-19的蔓延，但也因此影響人流、物流的正常來往，嚴重影響經濟，雖近來因各國防疫措施漸步入軌道，多國的確診人數呈現下滑趨勢，顯示管控下的疫情漸受控制，但距離疫情前的正常生活仍有極大的差距，而疫苗則被視為讓生活回到正軌的所不可或缺的。目前已有數個COVID-19疫苗取得緊急使用授權而上市，其中最受矚目的疫苗非Moderna及BioNTech所開發之兩個mRNA疫苗莫屬，這兩個mRNA疫苗的上市也開啟了mRNA臨床使用的大門。

一、mRNA藥物發展沿革

傳統的大小分子藥物治療中，除了部分前體藥物（pro-drug）需經代謝後才具療效外，藥物進入體內後藉由跟目標蛋白質結合調控其功能，達到治療效果。mRNA藥物與大小分子藥物進入體內即可產生作用不同，進入體內後需在細胞中轉譯出蛋白質，才具治療效果，與傳統藥物相比，其優勢在於只要取得目標蛋白質的基因序列，便可依此序列快速產製對應的mRNA藥物。隨著目前定序及序列比對技術的成熟，可快速找出致病蛋白質或新興傳染病的基因序列，根據這些資訊便可快速設計相對應的mRNA藥物，這也是COVID-19 mRNA疫苗可如此快速開發上市的原因。

回溯mRNA藥物開發歷程，雖早在2000年左右便有Moderna、BioNTech及CureVac等生技公司，因著眼於可使用mRNA產生各種治療用蛋白質之特性，投入相關藥物的開發，而這些生技公司雖投入mRNA藥物研發近20年，但因mRNA具安定性差易被分解、進入細胞效率不高、在人體中有機會誘發免疫原反應等瓶頸，造成早期核酸藥物開發進度較慢，遲遲未有mRNA藥物上市，不過近年隨著Lipid-Nano-Particle（LNP）載體技術上的進展，協助mRNA藥物克服上述的瓶頸，現行兩個取得緊急授權使用核准之COVID-19 mRNA疫苗，便是採用LNP載體包覆的劑型。

二、臨床試驗中之mRNA藥物

mRNA藥物除被運用於傳染病疫苗開發外，亦有廠商發展mRNA藥物用以取代體內功能異常之蛋白質，或導入mRNA進行治療性癌症疫苗的開發。根據Cortellis資料庫，目前有27個mRNA藥物處於臨床試驗階段，其中包含3件臨床III期、9件臨床II期及15件臨床I期（表1），其中3件臨床III期藥物皆屬預防傳染疾病之疫苗。以治療領域進行區分，27件臨床試驗產品中，有15件屬於傳染性疾病疫苗、11件治療用癌症疫苗以及1件心血管疾病用藥。

在人體的免疫反應中，樹突細胞可將外來病原的表面抗原呈現（Antigen Presenting）在細胞表面，藉此訓練體內免疫細胞認識此外來病原、產生對此病原體的專一性免疫，例如產生專一的T細胞免疫及抗體免疫。藉由將病原體表面抗原之mRNA序列送入樹突細胞，使其呈現於樹突細胞表面、並進一步誘發體內產生專一免疫反應，現行的mRNA傳染病疫苗即是借助此作用機制產生預防效果，也是目前mRNA藥物最主要的治療領域。

類似於mRNA傳染病疫苗作用機制，將專一表現於癌細胞表面的抗原利用mRNA使其表現於樹突細胞表面、誘發體內免疫細胞攻擊具這些抗原的癌細胞，此即為治療用癌症疫苗的反應機制。BNT-111是目前進展最快之非傳染疾病疫苗的mRNA藥物之一，是由BioNTech針對晚期黑色素瘤所開發的治療用癌症疫苗，BNT-111內含NY-ESO-1、MAGE-A3、tyrosinase及TPTE這4個在黑色素瘤表現蛋白質的mRNA，藉此驅動體內的免疫反應達到療效，根據2020年7月所公布的試驗結果，在25名BNT-111單一治療的晚期黑色素瘤受試者中，7名狀態穩定（Stable）、3名部分反應（Partial Response）及1名完全緩解（Complete Remission）；在與PD-1抗體共同治療的實驗組中，17名晚期黑色素瘤受試者中，有6名是部分反應。此臨床試驗結果顯示mRNA於治療用癌症疫苗上的可行性，BioNTech也持續進行此藥物的臨床試驗。

AZD8601是mRNA運用於非傳染病、非癌症治療領域中進展最快者，這個藥物是由AstraZeneca與Moderna所開發，其主要成分為血管內皮細胞成長因子（vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A）的mRNA，將AZD8601局部注射在缺血性心血管疾病患處，可讓這些細胞分泌大量的VEGF-A，誘導該處血管新生，以達局部缺血症狀緩解之治療效果，目前其臨床進展為臨床II期，後續的臨床進展值得關注。

三、mRNA藥物發展趨勢

目前已上市、臨床試驗中的mRNA藥物主要的治療領域為傳染性疾病的預防性疫苗，而mRNA疫苗因其僅需取得病原體表面抗原的序列，即可依此快速發展出相關的預防性疫苗，此次的COVID-19疫苗的快速開發，便是藉助於mRNA藥物可快速發展的特性，尤其適合運用於新興傳染病，不過目前兩個上市的mRNA疫苗由開發到緊急授權使用上市僅半年，雖在療效獲得驗證，且短時間來看安全性上亦無大問題，但尚無長期臨床安全性觀測資料，後續仍需再觀察。

目前國內並無廠商投入mRNA藥物之開發及生產，當面臨到COVID-19這個新興傳染病時，國內僅能仰賴現有的次單位蛋白質疫苗平台。雖次單位蛋白疫苗因以在市面上數十年，研究發展較為透徹，安全性上亦較無疑慮，但其生產過程中細胞庫的建立需耗時半年、每個疫苗都需建立新的純化方式，導致其上市時間較長，不利新興流行病的快速反應，這也是國內國產疫苗需到2021年6月後，才有機會完成臨床II試驗、取得緊急製造授權，經歷此次疫情，政府應思索如何以國家力量或是與產業合作，共同打造國內自有的mRNA開發及生產平台，以因應下一個新興傳染病。

資料來源：Cortellis；DCB產資組ITIS研究團隊整理（2021.02）

資料來源: 經濟部技術處